리소좀

Apr 13, 2023

Nature Communications 14권, 기사 번호: 2654(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

비알코올성지방간염(NASH)은 발병률이 높아 큰 주목을 받아왔다. 여기에서는 광범위한 생물정보학적 분석을 통해 리소좀 관련 단백질 막횡단 5(LAPTM5)가 NASH 진행과 관련되어 있음을 보여줍니다. LAPTM5의 단백질 수준은 NAS 점수와 음의 상관관계를 나타냅니다. 또한, LAPTM5 분해는 E3 유퀴틴 리가제 NEDD4L에 의한 유비퀴틴화 변형을 통해 매개됩니다. 수컷 쥐를 대상으로 한 실험에서 발견된 바에 따르면 간세포 특이적 Laptm5 고갈은 쥐 NASH 증상을 악화시킵니다. 대조적으로, 간세포에서의 Laptm5 과발현은 정반대의 효과를 나타냅니다. 기계적으로 LAPTM5는 CDC42와 상호작용하고 팔미트산의 자극 하에서 리소좀 의존적 방식을 통해 CDC42의 분해를 촉진하여 미토겐 활성화 단백질 키나제 신호 전달 경로의 활성화를 억제합니다. 마지막으로, 아데노바이러스 매개 간 Laptm5 과발현은 NASH 모델에서 앞서 언급한 증상을 개선합니다.

비알코올성 지방간염(NASH)은 병리학적으로 간 지방증, 간세포 팽창, 소엽 및 간 염증, 간질성 섬유증을 특징으로 합니다1,2. NASH는 간경화 및 간세포암종(HCC) 진행의 주요 원인으로, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 환자 5명 중 1명을 차지하며, 최근 연구에 따르면 전 세계 성인 인구의 약 25%에 영향을 미치는 것으로 추정됩니다. 보고서3,4. 불행하게도 NASH의 발병과 진행을 예방하기 위한 효과적인 치료 방법은 여전히 제한적이며, 지금까지 FDA에서 승인한 약리학적 치료법은 없습니다5,6. NASH의 분자 표적은 치료 적용에 대한 좋은 전망으로 인해 점점 더 주목을 받고 있습니다.

최근 몇 년간 질병 진행에서 리소좀 관련 조절의 역할이 활발한 연구 대상이었습니다. 실제로 리소좀은 세포 폐기물을 분해하고 재활용하는 기능을 할 뿐만 아니라 단백질 분해, 영양 감지, 선천적 및 적응성 면역과 관련된 핵심 소기관인 것으로 알려졌습니다8,9. 그리고 지금까지 리소좀은 다중 신호 전달 경로와 상호작용하고 죽상동맥경화증, 신경변성 질환, 자가면역 질환, 리소좀 축적 장애와 같은 여러 질병의 진행을 조절하는 것으로 입증되었습니다. 한편, 단백질 분해 시스템에 의해 조절되는 단백질 분해는 약물 표적화를 위한 매력적인 플랫폼이며 다양한 인간 생리학적 활동에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨져 왔습니다10,11.

LAPTM4A, LAPTM4B 및 LAPTM5로 구성된 LAPTM 계열은 단백질 수송 및 리소좀 분해에서의 역할로 인해 최근 몇 년간 집중적으로 연구되었으며 질병 개입을 위한 특별한 표적으로 작용할 수 있습니다. 리소좀 관련 단백질 막횡단 5(LAPTM5)는 후기 엔도솜/리소좀 막횡단 단백질 계열에 속하며 처음에는 단백질 항상성의 조절인자 및 염증 신호 전달 경로의 조절자로 확인되었습니다. LAPTM5는 MAPK 신호 전달 경로의 활성을 조절하여 심장 비대를 개선합니다. 우리의 이전 연구17,18 및 다른 연구자의 연구19,20는 MAPK 신호 전달 경로의 활성화가 NASH의 발달 및 진행과 밀접하게 관련되어 있음을 보여주었습니다. 본 연구는 몇 가지 예비 결과를 전제로 LAPTM5가 NASH 진행에 관여한다는 가설을 바탕으로 수행되었습니다.

이 연구에서 우리는 LAPTM5의 단백질 발현이 인간 NASH 피험자와 마우스 NASH 모델 모두의 간에서 크게 하향 조절되었음을 입증했습니다. 간세포에서 LAPTM5가 고갈되면 고지방 및 고콜레스테롤(HFHC) 식이 유발 마우스 NASH 모델에서 간 지방증, 염증 및 섬유증이 크게 악화되는 반면, 간세포에서 LAPTM5 과발현은 앞서 언급한 병리학적 변화를 실질적으로 지연시키고 완화시켰습니다. 우리는 LAPTM5가 CDC42(Cell Division Cycle 42) 단백질과 직접 상호작용할 수 있으며 LAPTM5의 과발현이 팔미트산 자극 상황에서 LAPTM5의 리소좀 분해를 촉진한다는 사실도 발견했습니다. 반면에, LAPTM5 발현이 감소할 때 CDC42의 발현은 상당히 상향조절되었으며, 이는 쥐와 인간 NASH 조직 모두에서 확인되었습니다. 결과적으로, 간세포의 지질 침착 및 대사에 대한 LAPTM5의 보호 효과와 MAPK 신호 전달 경로의 활성화 억제는 CDC42의 과발현에 의해 유의하게 폐지될 수 있었습니다. 더욱이, LAPTM5의 녹아웃으로 인한 간세포 지질 침착은 CDC42 녹다운에 의해 유의하게 억제되었으며, 이는 LAPTM5가 CDC42의 단백질 발현을 조절하여 MAPK 신호 전달 경로의 활성을 매개함으로써 NASH 진행을 조절한다는 것을 시사합니다. 아데노바이러스 매개 요법은 또한 NASH 증상을 상당히 개선할 수 있습니다. 종합적으로, 이러한 발견은 기계적으로 LAPTM5가 NASH 진행의 조절인자로 작용하고 임상적으로 NASH 진행의 지표 및 NASH 치료의 표적으로 작용할 수도 있음을 보여주었습니다.

140 g for men or >70 g for women, per week). The liver samples from patients are obtained from the non-NASH group of 16 people, and the NASH group of 20 people. For the non-NASH group, there are 9 female patients and 7 male patients with age ranges from 27 to 67 years old. For the NASH group, there are 13 female patients and 7 male patients with ages ranging from 19 to 40 years old./p> 1.5 and corresponding adjusted P values <0.05 were identified as DEGs./p>2./p>

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