'거의 마술적': 화학자들은 이제 단일 원자를 분자의 핵심 안팎으로 이동할 수 있습니다.

Mar 25, 2023

Mark Peplow는 영국 펜리스의 과학 저널리스트입니다.

PubMed Google Scholar에서도 이 저자를 검색할 수 있습니다.

일러스트레이션: 데이비드 파킨스

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5년 전, 화학자 Mark Levin은 자신의 분야를 바꿀 수 있는 환상적인 프로젝트를 찾고 있는 박사후 연구원이었습니다. 그는 의약화학을 변화시킬 방법을 찾고 있는 제약업계 과학자들이 발표한 일련의 위시리스트에서 영감을 얻었습니다1,2. 그들의 꿈 중에는 한 가지 개념이 눈에 띄었습니다. 즉, 핵심에 있는 단일 원자를 삭제, 추가 또는 교체하여 분자를 정밀하게 편집하는 능력이었습니다.

이러한 종류의 분자 수술은 약물 발견 속도를 극적으로 가속화할 수 있으며, 유기 화학자가 분자를 설계하는 방식에 완전히 혁명을 일으킬 수도 있습니다. 2018년 한 리뷰에서는 이를 '문샷' 컨셉이라고 불렀습니다. 레빈은 푹 빠졌습니다.

현재 일리노이주 시카고 대학교 팀장인 Levin은 새로운 약물, 폴리머 및 펩타이드와 같은 생물학적 분자를 보다 효율적으로 제조하는 것을 목표로 이러한 기술을 개척하는 화학자 중 한 명입니다. 지난 2년 동안 골격 편집으로 알려진 이 기술에 관한 100개 이상의 논문이 출판되어 그 잠재력을 입증했습니다('상승 중인 골격 편집' 참조). 뉴저지 주 케닐워스에 있는 제약회사 머크(Merck)의 발견 공정 화학 담당 이사인 다니엘 슐츠(Danielle Schultz)는 “지금 이 주제에 관해 엄청난 양의 소문이 떠돌고 있다”고 말했습니다.

출처: Digital Science Dimensions 데이터베이스를 이용한 자연 분석.

도전 과제를 이해하려면 세계 약물의 대부분을 구성하는 탄소 기반의 작은 분자가 일반적으로 100개 미만의 원자를 포함하고 일련의 화학 반응을 통해 하나씩 조립된다는 점을 고려하십시오. 일부는 분자 골격의 큰 부분을 연결합니다. 다른 사람들은 그 골격을 원자 클러스터로 장식하여 최종 제품을 만듭니다. 그러나 일단 조립된 분자의 핵심 골격을 안정적으로 조정할 수 있는 방법은 거의 없습니다. 이는 마치 레고 벽돌로 집을 조립하는 것과 비슷합니다. 외관을 리모델링하는 것은 쉽지 않지만, 완성된 벽 중앙에 벽돌을 삽입하는 것은 집을 분해하지 않고는 할 수 없습니다.

유기 화학자들에게 분자 골격의 원자를 교환할 수 있다는 생각은 본질적인 매력을 지니고 있습니다. 골격 편집 분야의 선두주자인 캘리포니아 대학교 버클리 캠퍼스의 Richmond Sarpong은 "이러한 변화가 이제 가능하다는 것은 거의 마술적입니다."라고 말합니다.

하지만 매우 실용적인 목적도 있습니다. 약물 발견에는 먼저 유망한 분자를 찾은 다음 효능을 향상하거나 독성을 줄이기 위해 수백 가지의 약간 다른 버전을 만드는 것이 포함됩니다. 분자 주변의 원자 그룹을 변경하여 변형을 만드는 것은 상대적으로 쉽습니다. 그러나 코어를 편집하려면 일반적으로 연구자는 합성 시작 부분으로 돌아가 수정된 골격을 처음부터 만들어야 합니다. 이는 비용이 많이 들고 시간이 많이 소요되며 실제로 제약 회사가 선별하고 테스트하는 디자인의 다양성을 크게 제한합니다. 신뢰할 수 있는 골격 편집은 프로세스 속도를 크게 높일 수 있습니다('골격 편집의 새로운 화학' 참조).

출처: 참조. 9

이 단계에서 이러한 방법 중 다수는 특정 분자에만 작동하거나 비효율적으로 편집합니다. 연구자들은 신생 분야를 과대평가하는 것을 경계하면서도 기대하고 있습니다.

그럼에도 불구하고 제약회사인 화이자(Pfizer)와 머크(Merck)의 화학자들은 이미 다양한 골격 편집 반응을 테스트하고 있습니다. 코네티컷 주 그로턴에 있는 화이자의 합성, 염증, 면역학 및 항감염제 화학 부문 책임자인 데이비드 블레이크모어(David Blakemore)는 "우리는 이것이 혁신적일 수 있다는 것을 알고 있습니다."라고 말했습니다. "아직 초기 단계이지만 이러한 방법 중 일부를 사용할 수 있는 데는 그리 멀지 않은 것 같습니다."

초심자에게 유기화학은 페이지를 가로질러 소용돌이치는 지그재그와 육각형의 눈보라처럼 상형문자의 당혹스러운 퍼레이드처럼 보입니다. 그러나 이러한 다이어그램은 그것이 나타내는 분자에 대한 풍부한 정보를 제공하는 시각적 어휘집입니다. 모양의 각 꼭지점은 탄소 원자(표시되지 않은 수소 원자와 함께 표시됨)를 나타내고, 그 사이의 선은 화학 결합입니다. 그런 다음 분자의 골격과 주변에 산소, 질소 또는 황과 같은 원자를 나타내는 문자를 자유롭게 양념합니다.